关于屏障隔离技术

 
 
 

16-05-2019

无菌生产

成功的生产和市场交付需要专业的承诺保证。从发现到临床前研究再到生产,均要求无菌加工和密闭的作业环境,而这也是成功制造的关键所在。因此,对于新疗法和组合产品制造而言,屏障隔离技术使用的增加可能是唯一最重要的发展方向。

1. 什么是屏障隔离技术

生命科学公司一直十分注重扩大其全球影响力,通过向市场推出新型药物、疗法和组合产品等方法,以达到治疗罕见及常见疾病的目的。公司面临着很大的压力,因为我们所提供的技术既要保证产品质量和保障,同时也要确保生产效率和操作人员的安全。对于制药商而言,屏障隔离技术是一个重要工具,可用于西林瓶、注射器和安瓿瓶的无菌灌装操作;在处理生物制药和抗病毒疗法时,可为细胞毒素剂提供密闭隔离。此外,医院和药房的药物调制过程也需要用到这些无菌微环境。

食品药品监督管理局 (FDA) 的监管指南规定应提高对于屏障隔离技术的要求,尤其是“无菌工艺生产的无菌产品-药品生产质量管理规范”。同样有影响力的是美国药典公约第797章,药物配制-无菌制剂。包括美国注射剂协会(PDA)和国际制药工程协会(ISPE)在内的许多科学行业组织提出的操作规程也一贯支持屏障隔离技术带来的益处。

屏障隔离技术很可能会继续发展,因为它被视为维持药品无菌保证水平和保护操作人员和技术人员免受有毒化合物影响的最具成本效益的系统。

2. 屏障隔离技术的优势

与洁净室相比,屏障隔离技术的优势包括:

  • 更好地保护产品,使其免受被人类污染风险的影响;
  • 增强对操作人员的保护,使其免受潜在危险化合物的影响;
  • 相当高的无菌保证水平(SAL);
  • 根据评估结果,在对强效物质进行处理时,采用隔离器比洁净室的风险水平更低;
  • 由于房间洁净控制分级较低,因而可能节省成本(隔离器通常在GMP等级C的洁净室中运行)
  • 其人工、净化服以及其它相关洁净室成本较低,从而使总拥有成本(TCO)降低。

一些隔离技术提供商提供增值服务包,从而使洁净室的切换更加无缝。例如,内部流程部门可以帮助开发和优化屏障系统周围的关键流程。

此外,拥有验证设施的供应商可以协助进行鉴定和验证。领先的制药设备制造商现在可以提供全套支持和测试实验室服务,包括:新设备和工艺的开发空间;GMP和隔离器相关培训;具有清洁验证支持的实验室;以及新的验证服务平台。提供上述服务的供应商可以共同帮助制药厂商在交付之前测试并改进需求,利用其丰富的内部专业知识缩短交付周期,并确保完全一体化的一站式方法。

3. 确保安全

选择隔离技术时,进行简单的验证与维护对于确保无菌环境的效率和安全至关重要,某些功能可以带来真正的好处。安全密封是必须条件,测试是最重要的一步。最可靠和最简单的完整性测试方法之一是压力衰减测试,它可以通过门密封条、鼠洞和阻尼器,以及手套测试并且可以应用于整个屏障系统。测量原理有助于检测手套和袖口处存在的泄漏。

隔离器内所有表面的生物净化对于确保安全性和产品质量至关重要。过氧化氢(H2O2)蒸汽净化法是用于整个隔离器内部微生物灭活的公认方法。为了实现高效的生物进化循环,必须在除湿阶段制备隔离器内部空气。然后,一旦达到最高的气体浓度,就在生物净化阶段的规定时间段内,一直保持该气体浓度。在此阶段之后,必须用空气清洁整个系统,以完全去除隔离器中残留的过氧化氢蒸汽。

由于必须在每次灌装之前执行净化工序,因此较短的循环时间对于确保高效率和持续输出至关重要。为了实现这一目的,过氧化氢快速和完全蒸发至关重要,由此屏障内部的气体浓度可以很快达到最高值。

此外, 生物净化循环越短,曝气越快,原因在于隔离器内部过氧化氢吸收的减少。灌装过程本身对洁净室条件的要求较高。人机工程学和集成化对于确保无故障灌装操作流程十分重要。 在进行生产线设计时应考虑这些因素(参见下文系统方法部分)。

灌装过程结束后,安全冲洗过程对于确保所有产品痕迹的安全去除至关重要。在线清洗(WIP)技术可以确保所有可能被产品残留物污染的表面得到清洁,从而起到保护员工的作用。光滑均匀的表面以及易于清洁的角落,确保快速有效地清洁整条生产线。

4. 选择正确的隔离技术

为确保屏障系统满足特定产品和设施的要求,必须考虑在该领域能够使用的可选功能。制药公司最常用的两种隔离技术是限制进入隔离系统(RABS)和隔离器。隔离器可保证最佳微生物状态,且不要求操作人员穿戴个人安全设备,从而提高安全性。隔离器构成了全密封式加压单元,并且使空气通过密封管道系统返回到一体化空气处理器中,从而达到空气再循环的目的。

RABS装置具有刚性墙外壳,并配有高效空气过滤器(HEPA),可产生ISO 5分类空间,所有空气处理设备均内置于系统中。手套孔配置是RABS和隔离器的标准配置,且应使用设计精良的可靠密封件将手套孔、袖口和手套固定到墙壁上。

RABS技术有助于提高经开放式洁净室无菌操作的效果保证,且已成为设备和现有洁净室的首选技术。若作为一个集成系统正常运行, RABS技术可以接近隔离器的微生物质量。但是该隔离技术要求更高级别的ISO 5环境。隔离器具有借助在线清洗(WIP)和在线清洁(CIP)进行自动清洁的优势。而RABS通常必须手动进行清洁和生物净化,这可能导致验证难度加大。

5. 系统方法

采用屏障技术要求设施、过程管理人员、质量保证和验证人员尽早参与到前端。此外,必须对封闭系统予以充分设计并使其与工艺设备得以集成化,以充分满足关键过程和服务要求。

集成化可能是隔离技术部署中最关键的一步。例如,复杂的灌装线要求对灌装机、隔离器系统和下游设备(例如冻干系统或轧盖机)之间的相互作用进行有效管理。

成功的系统设计要求与供应商合作,为定制化应用提供屏障隔离技术解决方案。面临的挑战在于如何确保接口安全运行,以及如何对整体控制系统和单独组件的操作进行简化处理。此外,流线型、流畅协调的整体系统布局至关重要。可利用全尺寸系统建模来确定手套孔、传输系统以及其它设备功能配置的位置。系统建模允许制造商从一开始就参与到生产过程中,并确保最终布局和系统满足他们的需求。

通过减少接口、使用标准化组件和选择单一操作软件,可以更高效、可靠和安全地管理流程。为确保与灌装和流程处理设备的集成化,在设计屏障隔离系统时应采用整体系统理念,包括:

  • 单体设计,从而使设备工程师不必处理供应商和组件不匹配的问题。
  • 集成了灌装设备、屏障设备、生物净化系统和辅助设备的控制系统。
  • 单个HMI(人机界面)用于整个屏障和灌装系统。
  • 集成化的硬件和软件。

6. 结论

从制药商到复合药品生产商,再到涉及在内的许多监管和标准机构,生命科学的参与者将继续努力,来应对不断变化的药物研发和生产复杂性。

这些新疗法需要更多无菌强效或细胞毒性药物,如果它们暴露在外,会对人员产生极其不利的影响。同时,必须保护这些药物免受污染,其中最大的污染源是人。

选择合适的污染控制平台,无论是RABS还是隔离器,都需要对有效工艺设计所需的产品进行大量研究。如果屏障隔离技术刚好符合要求,则必须与供应商合作,供应商不仅要提供完整系统,还要提供监管知识和专有技术,以确保有效疗法进入市场。对于那些罕见及常见疾病治疗最新发展前沿的制造商而言,屏障隔离技术不仅是污染控制的最佳选择,其本身也具有重要意义。

相关信息

【文章作者】

Mathias Kreher

【中国区本地联系人】

产品经理:Braun Alexander

产品经理:Li Xie

packaging.china@bosch.com